亚博yabo 联苯双酯的合成与应用

日期:2021-01-31 08:31:48 浏览量: 150

化学中间体2008年第7期,联苯双酯的合成与应用综述及专着(青岛科技大学4e..r-学院,青岛266042)摘要:联苯双酯是一种重要的药物,中间体也是一种新型药物,其合成具有重要的理论意义和实用价值,本文综述了近年来国内外对该药物的研究进展,介绍了联苯菊酯的三种异构体a-DDB,JB-DDB,7- DDB及其应用现状,介绍了a-DDB和/ 3-DDB的合成过程,并讨论了Li-DDB的新合成关键词:联苯菊酯;药物中间体;图合成DOI:TQ226.5文档代码:商品ID :1006-253x(2008)07-020-4合成DDBLIN bingwang,尹树梅,(青岛大学工学院工程技术学院,青岛266042)综述了近年来的重要医药中间体。提供了三种异构体二薄荷基二羧酸二苯酯联苯a-DDB,fl-DDB,T-DDB引入了三种异构体,还指出了合成技术新闻合成技术Ot-DDB。联苯医学中间体合成DDB是重要的药物中间体,它具有三个异构体,在药物研究中具有重要应用,即:: 4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'一和二亚甲基二氧基-2,2' -二甲氧基联苯二酯(a-联苯二酯,a --DDB),6,6'-二甲氧基-4,5,4',5'一次性二甲基二氧基-2、2'-二甲氧基联苯二酯(J3-联苯二酯,术语-DDB)和6,4'-二甲氧基-4,5,5',6'一二甲氧嘧啶2,2'-二甲氧基联苯二酯(y-biphenyl dister,Y-DDB)。

结构式如下:1.联苯双酯的现状:联苯双酯的分子式为C20H。 80它的分子量为418,是白色结晶物质。它是五味子研究过程中发现的一种新药,收稿日期:2008-3-17作者简介:林炳旺(1983一),男,青岛科技大学研究生,OCH3 .... Mother ... H3 Lingzhou ... Xun 9ch3“冷的cochH3 a-DDB / 3-DDB,-DDB也是人工合成的五味子素C的中间产物[11,它是在1970年代从北京药学院获得的。从五味子的坚果提取物中分离得到的活性单一木脂素化合物,联苯结构广泛存在于具有不同结构和不同生物活性的天然产物中,如萜烯,木脂素和香豆素,生物碱,肽和其他合成药物。天然和合成的联苯不仅用作活性药物化合物,还用作手性试剂,在2008年7月用于联苯二酸盐的合成和应用。21.该化合物受到越来越多的关注。中医辩证法认为,五味子及其有效成分可以减少丙氨酸转氨酶,刺激中枢神经系统,对动物肝脏有明显的生化和药理作用,并增强免疫系统的功能。 。从五味子等中提取的联苯环辛烯E2 |。其中,五味子素C对四氯化碳引起的肝损害具有明显的保护作用[3]。五味子素--D)对HIV(HIV)具有良好的抵抗力[43。

1974年,谢景熙等人。 [中国医学科学院药物研究所]在五味子素C类似物的全合成过程中,首次合成了α-联苯二酯(0-DDB),并依次获得了其中的两个。J9-联苯菊酯( J9-DDB)和y-联苯二酸酯(y-DDB)。 1.1 bifendate a-bifendate的中文全称:4,4'-dimethoxy-5,6,5',6'one-two dimethyl-dioxy-2.2'〜二甲氧基联苯二酯,英文名称Dimethyl-4,4' -dimethoxy-5,6,5',6'-dimethhenedioxy-biphenyl-2,2'-di-羧酸盐,缩写翻译--Dimethyldicarboxylate biphrenyl(a-DDB)。 α-DDB是人工五味子素C的中间产物。同时,由于α-DDB具有较低的烷基分子结构,因此该化学结构可有效治疗肝脏疾病。现在已经证实α-DDB具有更高的生物活性。高等级的保肝药。 1981年,0-DDB在中国开始作为一种新型的高效,低毒药物用于治疗慢性肝炎,在中国开始临床使用,并出口到韩国,埃及,越南,印度尼西亚和其他国家。 -DDB已通过药理学筛选,并且显着降低了血清丙氨酸氨基转移酶(SGPT)的活性[6]。它还可以控制胆红素和a蛋白的增加,减少肝脏损害,改善患者的多项肝功能指标,并增强肝脏的解毒功能亚博网页版 ,从而抑制脂质过氧化的发生。

已证明,使用a-DDB片剂治疗肝炎病毒患者可有效控制肝癌引起的厌食和疼痛等症状。 o-DDB在无毒浓度下对人高度转移性肝癌细胞系MHCC97-H的侵袭和转移具有明显的抑制作用[73,这可能与其对VEGF,uPAR和nm23-H1基因表达的抑制有关。研究发现,α-DDB可以诱导人癌细胞的分化并具有一定的抗癌活性,对化学毒物诱导的肝上皮细胞系WB-F344的恶性转化具有明显的抑制作用[83]。总之,a-DDB具有预防肝癌发生和抑制肝癌的侵袭和转移的潜力,尤其是对于预防早期肝癌手术或介入治疗后的复发。有专利报告,Q-DDB可用作肿瘤细胞的多药耐药逆转剂E9J。 α-DDB可有效治疗抗精神病药引起的肝损害[10]。修饰了o-DDB基本骨架的酯基,合成了一些对称和不对称的联苯衍生物。该组的这一部分还可以有利地与其他活性成分连接以开发新的活性成分。生物活性药物II]。 1.2 ping-bifendate p-bifendate的全中文名称:6,6'-dimethoxy-4,5,4',5'一二甲硫氨酸二,2'-二甲氧基联苯二酯,英文名称Dimethyl-6, 6'-dimethoxy-4,5,4',5'-dimethhenedioxy-biphenyl-2,2'-di-carboxylate-,简单翻译为口服-Dimethyldicarboxylate biphanyl(Nose-DDB)。

最新药理活性测试表明,具有联苯结构单元的化合物对肝癌标志物甲胎蛋白(CAFP)和人类免疫病毒(HIV)有一定作用。 J9-DDB的联苯部分的结构与天然产物五味子素C的联苯部分具有相同的结构。两个受阻的两个甲氧基都位于苯基轴的邻位,其药理活性可能更高。这与分子的药理活性和分子的三维有关。结构的相关性是相关的[1副。同时,鼻DBB是五味子C合成的重要中间体,五味子C具有显着降低血清丙氨酸转氨酶和五味子丁酸酯的作用,后者对人免疫病毒(HIV)具有较高的抵抗力[13]。 1.3-y-bifendate y-bifendate中文全名:6,4'-dimethoxy-4,5,5',6'one-two dimethyl-dioxy-2,2'One dimethoxybiphenyl dister,英文名称是Dimethyl-6 ,4'-二甲氧基-4,5,5',6'-二甲叉二氧基-联苯-2,2'-二羧酸酯。缩写翻译是γ-二羧酸二甲酯联苯(y-DDB)。 γ-联苯菊酯可以减少由四氯化碳和D-半乳糖胺等化学物质引起的肝损害,降低血清GPT和GOT,并增强肝脏排毒功能[14]。另一项研究报道,γ-联苯菊酯具有抗细胞坏死作用上海联苯双酯亚博电子竞技俱乐部 ,对由甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶等化学疗法药物引起的毒性肝炎有明显作用,并且毒性极低,没有致畸和致突变作用。

Y-联苯菊酯在胃肠道中不会被破坏,几乎没有吸收。口服后24小时,尽管吸收仅约20%,但它显示出强烈的降低GPT的作用,表明其生物利用度低。但是生物活性很高[16]。 Y-联苯菊酯在临床上用于单转氨酶升高的慢性肝炎的治疗中,患者血清转氨酶降低或恢复正常并不意味着病毒已清除或肝炎病变消失,但酯结构是被引入具有抗病毒活性的药物中。该小组利用其在肝脏中的首过效应,可以从根本上抑制或杀死病毒,同时降低酶和保护肝脏。 22个中间体,化学中间体,2008年第07期,可以减少“反弹”现象,有效治疗病毒性肝炎[“]。因此,通常使用Y-联苯菊酯合成其衍生物。2-联苯二酯的合成过程联苯双酯的合成研究主要集中在a-DDB和J Na-DDB上,目前报道的y-DDB的合成工艺路线十分复杂,且大多相似。以下主要介绍I-DDB和I-DDB的合成过程:2.1目前研究中的联苯双酯的合成过程主要是酯化反应,单甲基醚化反应,环化反应,溴化反应和Ullmann反应,合成路线为:该工艺路线的原料是没食子酸,也称为3、4、5-三羟基苯甲酸,合成过程分为五个步骤,具体操作步骤为s如下:(1)第一步是没食子酸和甲醇的酯化反应,得到3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯。

丙酸与甲醇反应,使用浓硫酸或对甲苯磺酸作为催化剂,加热至回流6-8小时,蒸出多余的甲醇,将剩余的液体倒入冰块中,使其沉淀出白色晶体是3-,4-,5-三羟基苯甲酸甲酯。 (2)第二步,将3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯和硫酸二甲酯单甲醚化,得到3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。操作步骤如下::溶解3,4,在硼砂水溶液中加入5-三羟基苯甲酸酯,在室温下搅拌下逐滴加入硫酸二甲酯和氢氧化钠溶液,酸化生成的橙色溶液,用乙酸乙酯萃取,将萃取液减压蒸馏后,将残留的液体冷却沉淀出白色固体,即3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。(3)第三步将3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯与二氯甲烷环化,得到3,4-二氧基-甲基甲酯5-甲氧基苯甲酸酯,制备步骤为:向3,4-二羟基-5-甲氧基苯中加入二氯甲烷,无水碳酸钾和DMF到甲酸甲酯中,加热回流3.5小时,减压蒸发二氯甲烷得到浓稠粉末。倒公司将浓缩液倒入冰水中,冷却,然后抽滤,用水洗涤,得到黄色固体,为3,4-甲基二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。 (4)第四步骤3,4对甲基二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯进行酯化和溴化反应,得到2-溴-3,4-甲基二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。制备方法为:3, 4-甲基二氧基-5-甲氧基苯甲酸酯将苯甲酸甲酯在冰醋酸中熔融,在搅拌下逐滴加入溴,并将温度保持在12“-'15。滴加后,将混合物搅拌2小时,倒入冰中在水中沉淀出粉红色沉淀,过滤并干燥,得到产物。

(5)第五步,将2-二氧-5-甲氧基苯甲酸甲酯与铜作为催化剂进行Ullmann反应,得到2-溴-3,4,得到产物α-联苯二酯(d-DDB)。其制备方法如下:将工业铜粉和DMF加入2-溴-3-3,4-甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯中,加热回流2h,为淡黄色溶液,减压蒸发除去DMF, 2.2溴代芬太尼的合成过程杨汉民等[1]溴代芬太子的合成过程如下:(1) 3,4甲基二氧基-5的合成。 -甲氧基苯甲酸酯,其合成方法参照上述a-DDB的制备方法(2)合成甲基二氧基-5-甲氧基-6-硝基苯甲酸甲酯3次,合成4次。将浓硝酸加入圆底烧瓶中,在冰浴中冷却搅拌下,于1 h内分批加入3-4次,甲基二氧-5-甲氧基苯甲酸甲酯,加入后继续搅拌1h。倒入冰水中,沉淀出黄色沉淀,抽滤,用水洗涤至中性,然后干燥,得到粗产物3,4甲氧5-甲基甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯。 (3) 3,4合成甲基二氧基-5-甲氧基-6-氨基苯甲酸甲酯。3,4一次性甲基二氧基-5-甲氧基-6-硝基苯甲酸甲酯,金属锡颗粒,浓盐酸和乙醇将其按一定比例加入圆底烧瓶中,加热回流7小时,然后用NaOH碱溶液冷却,沉淀出大量白色沉淀,抽滤干燥后,用石油醚萃取,有机相合并并冷却至室温,沉淀出白色片状晶体,抽滤并干燥后,用3,4二甲基二氧基-5-甲氧基-1-合成6-氨基苯甲酸甲酯(4) 6-溴-3,4一次二甲氧基5-甲氧基苯甲酸甲酯。

在甲基二氧基-5-甲氧基-6-氨基苯甲酸酯3,4中加入HBr,并在冰浴下向其中缓慢滴加冷的NaN0z溶液,保持搅拌,将温度保持在50℃。接下来,将其新倒入反应体系中。于2008年7月制备用于联苯酯的合成和应用的CuBr,轻轻摇动,使其静置过夜,在50-60水浴中分解,直至没有明显的气泡释放出来,然后用苯萃取。洗涤,干燥并过滤后,蒸发溶剂以获得6-溴-3,4-亚甲基二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。 (5) B-联苯二酯的合成。将6-溴-3-3,4-甲基二氧基-5-甲氧基苯甲酸酯,DMF和铜粉加热回流4h,冷却至室温,添加CHCl。铜粉,蒸发溶剂,过滤上海联苯双酯,洗涤,干燥,得到6,6'-二甲氧基-4,5,4',5'一次的甲二氧基-2,2'二甲氧基联苯二酯,即鼻联苯二酸酯(nasal-DDB) )。关于联苯菊酯的新合成方法的讨论。目前,a-DDB在联苯菊酯中有几种异构体,市场需求最大,已经工业化,传统的a-DDB合成方法包括五个步骤酯化反应,单甲基醚化反应,环化反应,溴化反应和Ullman反应的收率分别为82%,79%,69%,64%和79%,总收率不高。可以改进的有:(1)第四步溴化反应没有选择性好,2-溴-3,4-甲基二氧基-5-甲氧基苯的收率低的问题动物酸甲酯。

分析了2-溴-3,4-甲双氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的结构特征,发现羟基的定位作用不仅比甲氧基强,而且位阻比甲氧基小。据信,如果将2-溴-3,4-甲基二氧基-5-甲氧基苯甲酸酯溴化,则可以得到单一的2-溴化合物,然后环化将生成2-溴甲基。 3,4的酯一次增加很多,这也增加了联苯双酯的总产量。因此,在1998年,曾昭君等人改进了这一工艺,改进的新途径是溴化反应,然后是环化反应[19]。即,新的五步反应是酯化,单甲基醚化,溴化,环化和乌尔曼反应。改进的溴化反应产率从64%增加到88%,从而提高了总产率。 (2)酯化反应的第一步和单甲基醚化反应的第二步都可以使用碱作为催化剂。如果将这两个步骤合并为一个步骤,不仅可以提高收率,而且可以降低能耗(3)如果在溴化反应之后进行环化反应,则在两个步骤中都可以使用二氯甲烷作为溶剂,并且还可以讨论是否可以将这两个步骤更改为连续操作。)4结论联苯菊酯的三种异构体都是重要的药物中间体,也是五味子素C和五味子素丁酯人工合成的重要中间体,同时联苯菊酯本身也是一种重要的新型药物,随着新的研究不断深入。药物,联苯二酯将受到更多关注。

因此,联苯双酯的合成具有重要的理论意义和实用价值。参考文献:关于联苯菊酯应用的新讨论[J]。黑龙江中医药,。 2002,5:53-54。 [2]王云模。中医力学[M]。上海:上海科学技术出版社,1985,119-121。 [3]谢景喜,周进,张春珍,等。五味子素C类似物的合成研究(I)[J]。药学学报,1981,16:306-309。 [4] Chen DF,Zhang SX,Xie L. Anti-Aids Agents-X XVI.。结构活动相关性Gomisin-G相关的抗HIV Legnans形式Kansura Integra Integra Integra Integra。 Bioorg&Med Chem,1997,5(8):1715-1723。[5]谢景喜,周进,张春珍等。五味子和丙氧酚类似物的合成研究(II):4,4'- [J]。二甲氧基-5、6、5',6'伯二甲基二氧基-2,2'-二甲氧基联苯及其异构体合成[J]。药学学报,1982,17:23-26。[6] Qing WG,Liu GT。保护效应隐私4、4'维,5、6、5',6'维,类型-格式-类型-格式-格式诱导的大鼠肝核DNA损伤[J]。生物医学环境,1992 ,J5:201。联苯菊酯对人高转移性肝癌细胞系MHCC97-H侵袭的作用[转移],2006,25(12):.. 1464-1469 SunH亚博直播软件 ,Liu GT的化学预防作用二甲基二羧酸联苯二酚油点火转化WB-F344rat肝上皮细胞[J]。药理学报,2005,26(1 1):1339-1344。[9]刘庚涛,金静,黄敏等。肿瘤逆转剂的多药耐药性[P]。CN02122865.5,2002. [10]李瑞峰,徐丽华联苯对二酯类药物治疗抗精神病药所致肝损害的疗效观察[J]。

齐齐哈尔医学院学报,2004,25(10):1146-1147。[11]郭瑞云,常俊标,陈荣峰等。a-联苯二酸酯基的修饰[J]。药学学报,1999,34(6):430-441。(变专页14)化学中间体,2008第07期2结果与讨论2.1反应温度对产率的影响可以从表1中看出,反应温度优选为100,000反应温度过低会降低催化氧化反应的速度,温度高于100℃时溶液会变成褐色,收率降低,其原因是过氧化氢会加速分解并促进反应的发生。温度高于100时副反应的变化降低H2O的利用率反应温度对产率的影响表1产率温度tIU('C)80 9111 100 llO 46.552.4 61.6 54.2反应条件:10升环己酮,0.59 NaW04 2H,用于例如,40mL 30%H缺陷,反应时间为6h。从表2中可以看出212反应时间对产率的影响。当反应时间为4h时,产率较高。反应时间太短,反应物仍停留在中间产物阶段,例如环氧化物;如果时间太长,则反应物将被深度氧化以产生副产物,例如戊二酸和琥珀酸,导致产率降低。表2反应时间对收率的影响表2有效收率反应条件:10mL环己醇,0.59 NaWO4 2H20、30e / 6Hz 0240mL,反应温度100。[2 2.3 H20。

环己酮的进料比对产率的影响从表3可以看出,己二酸的产率随H 2 O而增加。剂量的增加增加。当n(H202):力(环己酮)为4:1时,产率较高;当H20:剂量增加时,产率降低华体会 ,可能是因为产物进一步被氧化为副产物。 H:0:的比例,选择H:0:40mL.H2O2与环己酮的进料比对产率的影响表3效果210g:n(环己酮)3:1 4:1 53.261.6 54.5 50.8反应条件:10mL环己醇,0.59NaW04 2H,反应温度100T,反应时间4h 2.4表4中示出了NaW04.2H20剂量对己二酸产率的影响。可以看出,当催化剂的量为4mmol时,即当当底物与催化剂的摩尔比为100:1.6时,己二酸的收率最好(61.6%)。当NaW04 2H20的量太小时,不能形成NaW04 2H20。足够的活性中心,但是当溶液超过1.6时毫摩尔,由于溶液的强酸性,催化活性降低,己二酸的产率为零,无催化作用st,这意味着没有催化剂就无法直接氧化H20:环己醇。己二酸的生产。表4效果收率反应条件:10 mL环己醇,40 mL 30%H2O2、反应温度100%:,反应时间4h 3结论(1)使用NaW04 * 21 -120为催化剂,用[420:环己酮的氧化反应]合成己二酸。

讨论了催化剂和H 2 O的量。剂量,反应温度和时间等条件对反应的影响。最佳条件:n(环己酮):n(H202):n(NaW04“ 2H20) = i00:400:1.6,反应温度100°C,反应时间4h,在这些条件下,二酸的分离收率2)该方法的主要优点是H2O2的利用率高,反应条件温和,操作简单,反应过程清洁凤凰彩票代理 ,无污染。[参考文献] [1]黄玉芳,谢建刚,张建洲。己二酸的合成[J]。化学教育,2005(3):58. [2]杨秀英。己二酸制备方法的改进[J]。山东师范大学学报,2003。 18(2):103-104。[3]周志高,姜鹏举主编。有机化学实验[M]。化学工业出版社,2000l:120-122。(续第23页)[12]郭瑞云,何娟,常俊标等。6,6'-二甲氧基-4,5,4',5'-二甲基二氧基-2,2'-邻苯二甲酸二甲酯及其衍生物的合成B-联苯二酚的研究[J]。化学学报中国大学学报城市,2001,22(12):2018-2021。 [13]杨汉民,葛永辉等。一种新的合成联苯双酯的方法[J]。武汉化学工业学院学报,2001,23(3):5-7。[14]傅铁波,刘庚涛。联苯双酯抗肝损伤作用的实验研究[J]。中华医学杂志,1990, 70(4):2011-2004。[15]高玉贵,刘庚涛,樊培东。联苯双酯的致突变性研究[J]。中国药学杂志。1995.30(10):595-596。[16]岳洪义,曾昭君。Y-联苯二酯衍生物的合成[J]。药物化学,2000,10(3):190-192。[17]李新子,曾昭君,岳随军。Y-联苯二酯类似物的设计与合成[J]。药物化学,2002,12(1):25-26。[18]杨汉民,葛永辉等。合成8-联苯二酯的新方法[ [J]武汉化工学院学报,2001,23(3):5-7。[19]曹兆军,崔波,王欣,等。联苯甲酸酯合成工艺的改进[J]。沉阳药业学报大学,1998,15(3):190-192。